D2PLab 抗体人源化设计：把人源化与免疫原性风险前移到设计端

治疗性抗体从候选走向临床，人源化程度与免疫原性风险是两个关键关口。2026 年，一项发表于《自然·生物技术》的国际盲测给行业交了一份冷静的答卷：29 家机构围绕同一靶点提交了 511 条 AI 设计的抗体序列，由独立第三方统一合成并检测。结果里最好的方案把亲和力做到了 95 pM、较亲本提升约 2000 倍，与实验筛选得到的最优分子（113 pM）相当。这说明，在数据充分、目标明确的亲和力成熟任务上，AI 已经能拿出真实可用的分子。

但同一项盲测也戳破了另一面：在「给一堆候选排序」的任务里，绝大多数模型排不过一个「取各位置最高频残基」的简单基线；越接近全新设计的任务，约 30% 的设计测不到结合；更关键的是，高亲和力与「干净」的可开发性——疏水性、多反应性、自聚集、热稳定性——并没有稳定地一起出现。

换言之，亲和力这一关，AI 已经越来越顺；真正卡住候选走向成药的，是后面的成药性问题。而其中，人源化与免疫原性，是至关重要的一环。

01PAIN POINTS

日常设计里，真正卡住项目的是什么

把一位研发工程师的日常工作摊开，最常遇到的往往不是「设计不出结合」，而是这四件事：

• 亲和力很强，成药性质不行。分子在 BLI 上很漂亮，一浓缩却聚集、一做长期稳定性就降解、表达量上不去，候选在 CMC 阶段倒下。行业里有句话越来越被认同：亲和力不是终点，可开发性才是真正的关卡。
• 序列源自动物，免疫原性是颗定时炸弹。鼠源、兔源，或驼源纳米抗体，亲和力再好，进入人体都可能诱发抗药抗体（ADA）。有报道显示，部分纳米抗体临床项目的 ADA 发生率可超过 30%，直接影响疗效与安全。
• 人源化做了，亲和力掉了。经典的 CDR 移植加回复突变，常常在「更像人」和「还结合得住」之间来回试错，一轮就是数周。
• 指标黑盒、难以验证。不少工具只丢回来一个总分，既说不清哪里像人、哪里不像，也和实验对不上。

这几件事的共同指向是：人源化不再是一个「最后补做」的步骤，而应该前置到设计端，和亲和力一起被量化、被比较、被验证。

四类卡点（上）与人源化前后的序列对比（下）

02WHY IT MATTERS

为什么人源化是从候选走向成药的关键一环

人源化，是把非人源抗体的可变区改造得更接近人源序列，以降低免疫原性。它的免疫学逻辑很直接：治疗性蛋白被抗原呈递细胞加工后，若含有「非我」肽段，就可能被呈递给 T 细胞，进而驱动抗药抗体的产生。把序列改得更像人，本质上是把这些潜在的外来表位「磨掉」。

过去两年，这个领域正把人源化从经验活推进到量化设计阶段。2026 年，由剑桥大学 Centre for Misfolding Diseases 与帝国理工学院合作的 Sormanni 团队在《mAbs》发表 AbNatiV2——用不少于 2000 万条抗体序列训练出的模型，能量化一条序列「属于天然免疫库分布」的程度，即天然性，并据此指导人源化突变；其配套的 p-AbNatiV2 基于 370 万条配对人源序列微调，进一步评估重链与轻链的配对可能性，在留出测试中把原生配对排在更高分的比例达 74%。

更早一些，BioPhi 平台把人源化做成了「可解释」的工程：它把抗体切成一个个 9-mer 肽段，逐段报告其在人源库中的出现频率，定位到具体是哪几段「不像人」。按其 OASis 百分位口径，鼠源抗体的中位数约 5~7%、人源化抗体约 37~40%、人源抗体约 80~81%；人源性评分与 217 个治疗性抗体的 ADA 响应呈负相关——这就给了「人源化到什么程度算够」一把可比的标尺。

一个必须点破的边界：这些计算评分是免疫原性的「风险代理指标」，不是患者的 ADA 发生率。无论是 MAPPs 呈递实验，还是人源 T 细胞实验，学界与监管机构（FDA、EMA）的共识都是——计算结果能帮助识别风险、比较候选、定位优化方向，但不能替代实验，更不能直接换算成临床发生率。所以，人源化必须走「计算 + 实验」的闭环。

03SOLUTION

康码生物 D2PLab 的解法

面对「既要像人、又要保持功能、还要能验证」这一行业挑战，康码生物的思路是：把人源化从「事后补救」前置为「设计起点」，让评估、设计与合成验证在同一条链路上闭环。D2PLab 在这件事上做了三层。

• 抗体库内置本地。我们把公开的人源与人源化抗体库整理后内置于软件本地，离线即可检索比对。这条路的可行性，2026 年 10 月《Frontiers in Immunology》的 ABHunter 给了很好的注脚：它把约 18.6 亿条健康人源序列压缩到 106 GB，在一台普通笔记本上即可本地实时检索——「大数据 + 本地化」并不矛盾。
• 基于库内大数据的人源化设计与算法。输出的不是「要么接受、要么放弃」的单一结果，而是多组可比较的方案，每处建议突变都定位到具体位点并给出理由。
• 本机运行、无需联网。未公开序列的保密是研发团队的硬约束，人源化设计默认在本机完成、序列不出本地；需要更强算力时，通过集成于软件内部的 D2PLab-AI 平台调用云端模型，用户提交的序列仅用于当次分析、不用于模型训练。

D2PLab 三层能力（上）与指标评估、设计到验证闭环（下）

04HOW TO

怎么操作

在序列编辑区选中待改造的 VH/VL 序列，右键点选「人源化设计」，按需设定源物种、目标胚系与 CDR 保留策略后确认运行，即可得到多组取向不同的方案：保守型最小改动、优先保住亲和力；均衡型兼顾人源性与功能；激进型把人源性推向更高。

操作三步：框选序列、菜单点选、输出三档人源化方案

05METRICS

方案怎么评

每组方案都按一套行业公认的指标体系打分，让「哪条更像人、哪条更稳」一目了然：

指标	回答什么问题
人源性与天然性	整体有多像人
胚系同一性	骨架像不像
CDR 保守性与回复突变数	结合区被动了多少
VH–VL 配对可能性	重轻链搭不搭
MHC-II 结合肽密度	免疫原性风险点在哪
结构与可开发性（RMSD、等电点、聚集倾向）	成药性质行不行

06VALIDATION

怎么验证

评分是起点，验证才是终点。D2PLab 把「验证」直接接进了流程：

• 计算侧交叉验证。同一条候选用两类以上相互独立的指标复评，避免单一模型的偏差。
• 湿端功能验证。评估通过的候选可在软件内直接提交合成需求，进入 D2P 无细胞合成体系——无需活细胞，DNA 到活性蛋白约 3 小时，很快拿到实物去做亲和力（SPR/BLI）、表达量、聚集与稳定性检测，必要时再上 MAPPs 与人源 T 细胞实验定位免疫原性；也可无缝对接 D2Pi-2.0 高通量智造筛选体系。
• 数据回流。湿端结果回流设计端，驱动下一轮人源化与优化。

07IN CLOSING

结语

AI 让抗体「做得出」越来越容易，但决定一个候选能否走得远的，是它「成得了药」。在这条路上，人源化与免疫原性评估，是绕不过去、也不该放到最后的一环。康码生物 D2PLab 希望做的，就是把这一环前移到设计端——本地内置的抗体库与可解释算法负责「想得清」，无细胞智造体系负责「验得快」，让每一条人源化候选，从设计到验证，都快人一步。

08FREE DOWNLOAD

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康码生物基于全球领先的无细胞蛋白质合成产业化技术，打造了生物医药产业的「EDA」——D2PLab 分子生物设计工具，供科学研究、药物发现与 AI 蛋白质设计领域的研究机构与实验室免费下载使用。D2PLab 既可单机离线运行，也支持联网运算：统一项目管理、AI 远程大模型与智能计算、一键点击提交合成，覆盖从序列设计到蛋白智造的完整链路。目前 D2PLab 已累计服务全球上千家实验室、科研机构与 AI 技术公司。

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